抗体-药物偶联物（ADC）主要由单克隆抗体、有效载荷以及连接子构成，综合了抗体的靶向能力和细胞毒性药物的高杀伤力，被称为“魔法子弹”，是继免疫检查点药物之后的第二个“爆点”。

“打铁还需自身硬”，ADC药物，何以担当重任？

ADC药物能够在血液循环中稳定存在，精准识别靶点并在癌细胞附近释放有效载荷，发挥精准杀伤癌细胞的作用。

想要理解ADC药物的优越性，就必须从ADC设计四大要素——靶点、抗体、连接子、有效载荷入手，探索ADC如何化身“魔法子弹”。

第一要素——靶点选择。

抗体-抗原结合是一个复杂的免疫学过程，但我们可以把它简单类比为锁和钥匙之间的关系——如果肿瘤表面的抗原靶点能够完美嵌入抗体的识别凹槽，抗原抗体就会锁在一起。这时我们说，抗体抓到抗原了。

因此，靶点的选择至关重要，这决定了ADC药物是否能够精准打击肿瘤。

首先，靶点抗原应当仅或主要在肿瘤细胞中表达，不或很少在正常组织中表达，以免ADC“滥伤无辜”。

其次，靶抗原不能出现在体循环中，以免ADC药物过早结合靶抗原而消耗殆尽。

最后，推荐选择ADC结合后引发内吞的靶抗原，以便于ADC在胞内释放药物杀伤癌细胞。

例如，CD22就是“完美”靶点选择的典范。这是一个在白血病细胞上高表达的蛋白，被ADC结合后，会通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞质。有趣的是，该蛋白将ADC带进细胞后又会回到细胞表面等待下一个ADC。这简直就是大自然为我们设计好的“快捷通道”。

第二要素——抗体选择。

作为“导弹”，制导很关键，抗体在很大程度上决定了ADC的性能。

理想的抗体应具备：与靶点之间有高亲和力、低脱靶率、低免疫原性、长血浆半衰期、促进肿瘤细胞内吞等特点。

一般来说，抗体与靶点的较高亲和力可以提高靶向能力、促进内吞，带来更好的杀伤效果。但是当ADC药物进军实体瘤时，人们发现较高的亲和力却使ADC药物聚集在肿瘤的外围，无法深入肿瘤内部，反而不利于肿瘤治疗。

ADC药物的研发是平衡的艺术，亲和力的高低选择是ADC药物研发的面临的核心问题。对于摆在“天平”两端的亲和力和渗透能力，每个药厂消损白日，渴望求出最优解。

第三要素——连接子。

如果说ADC是一架轰炸机，那么连接子就是投弹手，负责在合适的位置将药物投下。

连接子负责连接单抗和有效载荷，它决定了药物的释放曲线，对ADC在体内的稳定性和最终疗效有着非常大的影响。

根据特性，连接子可分为可切割和不可切割两类。

不可切割连接子主要为硫醚类，这种ADC会在细胞内被降解成为氨基酸，并通过氨基酸-连接子-药物的形式发挥细胞毒作用。

可切割连接子种类丰富，常对特定pH、酶等敏感，一般可被细胞内特定酶如组织蛋白酶B、β-半乳糖苷酶等切断，释放有效载荷杀伤肿瘤细胞。较高强度的“旁观者效应”是该类型连接子的特色——当未被抗体标记的肿瘤细胞“隔岸观火”时，会被周围受到标记的肿瘤细胞所波及。

不可切割连接子在血浆中更稳定，脱靶毒性更低，但是药效也差一些。

目前ADC产品多选用可切割连接子，连接子的设计是衡量一款ADC产品优劣的关键之一。

第四要素——有效载荷。

ADC药物，说它精准是名副其实，但若说它高效，便是荒谬至极。

根据相关研究数据，只有约2%的ADC能在静脉给药后到达肿瘤部位。因此，这一点点的ADC想要发挥有效杀伤肿瘤细胞的作用，就必须“心狠手辣”：ADC携带的药物比常见的铂类化疗药还毒千倍。

为避免这些“核武器”落到“无辜居民”头上，理想的有效载荷应具有足够的稳定性、较低的免疫原性、合理的溶解度和较长的半衰期。目前常用的有紫杉醇、卡奇霉素、MMAF等药物。

除了“炸弹类型”的选择，一架“轰炸机”携带几颗炸弹也是一个需要考虑的问题。

每个抗体上连接的有效载荷数目称为“药物抗体比（DAR）”。DAR过小，药物的治疗效果太差；DAR过大，又会导致难以接受的全身毒性和较快的代谢速率。

DAR并没有一个固定值，具体选择取决于很多因素，例如靶点、肿瘤微环境、连接子、毒性、适应症等等。综合来看，中庸的DAR选择是4。

但DAR往往由药厂根据实际情况和工艺有所调整，例如吡咯洛苯并二氮卓类药物毒性极强，使用的DAR为2，以在合理全身毒性的前提下实现长半衰期；而明星药物DS-8201则使用了相对低毒的药物，调整DAR为8。

从Mathe首创ADC治疗白血病这孱弱又大胆的第一步到80年代的曙光乍现，ADC药物一路走来，从初代的吉妥珠单抗到恩美曲妥珠单抗，再到大火的德曲妥珠单抗，实现了蹒跚学步到意气风发的巨大飞跃。

当下，ADC靶点可谓层出不穷，实体瘤的HER2、Trop2、CLDN18.2、Nectin4和EGFR以及血液瘤中的CD19、CD22、CD30、BCMA等都有多家公司多条管线齐头并进。ADC药物的未来有多灿烂，我们拭目以待。